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Jun 01, 2024

MYC의 대사 재배선

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 1273(2023) 이 기사 인용 1284 액세스 1 Altmetric Metrics 세부 정보 수모세포종(MB)은 어린이에게 가장 흔한 악성 뇌종양입니다.

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 1273(2023) 이 기사 인용

1284 액세스

1 알트메트릭

측정항목 세부정보

수모세포종(MB)은 어린이에게 가장 흔한 악성 뇌종양입니다. MYC 증폭 또는 과발현이 있는 고위험 MB 환자는 예후가 매우 좋지 않습니다. MYC의 비정상적인 활성화는 종양 형성을 유지하기 위해 세포 대사를 현저하게 재프로그램하지만 MYC 구동 MB에서 대사가 어떻게 조절되지 않는지는 잘 알려져 있지 않습니다. MYC 유발 MB 치료를 위한 차세대 약제로서 BET-브로모도메인 억제제(BETis)의 잠재력이 밝혀지는 증거가 늘어나고 있지만, BETis가 종양 세포 대사에 영향을 주어 항암 활성을 발휘할 수 있는지 여부와 방법은 아직 알려지지 않았습니다. 본 연구에서는 MYC 기반 MB를 특징짓는 대사 특징을 탐색하고 이것이 BET-브로모도메인 억제에 의해 어떻게 변경되는지 조사합니다. 이를 위해 우리는 BETi OTX-015 처리 전후에 MYC 구동 MB D283 및 D458 세포주에 적용되는 NMR 기반 대사체학 접근법을 사용했습니다. 우리는 OTX-015가 두 세포주 모두에서 대사 변화를 유발하여 미오이노시톨, 글리세로포스포콜린, UDP-N-아세틸글루코사민, 글리신, 세린, 판토테네이트 및 포스포콜린의 수준이 증가한다는 것을 발견했습니다. 또한, 우리는 OTX-015가 두 세포주 모두에서 아스코르베이트 및 알다레이트 대사, 이노시톨 인산염 대사, 포스파티딜이노시톨 신호 전달 시스템, 글리세로인지질 대사, 에테르 지질 대사, 아미노아실-tRNA 생합성, 글리신, 세린 및 트레오닌 대사 경로를 변경한다는 것을 보여줍니다. 이러한 통찰력은 MYC 기반 유년기 MB 세포주의 대사 특성을 제공하며, 이는 새로운 약물 투여 경로 발견의 길을 열어줄 수 있습니다. 중요한 것은 이러한 발견이 MYC 유발 MB에 대한 BETis의 후속 효과를 이해하는 데 도움이 될 것이며 잠재적으로 수모세포종과 싸우기 위한 새로운 치료 전략 개발에 도움이 될 것입니다.

수모세포종(MB)은 어린이 중추신경계(CNS)의 가장 흔한 악성 종양으로, 초기 뇌 발달 동안 다양한 전구 세포 집단에 의해 생성된 배아 병변에서 발생합니다1,2. 이는 1926년에 신경교종의 한 하위 집합으로 처음 기술되었습니다3. 그 이후로 분자 유전학의 발전으로 MB에 대한 우리의 이해가 향상되어 날개 없는(WNT), 음파 고슴도치(SHH), 그룹 3 및 그룹 4(분자 및 임상 특성이 모두 다른)의 네 가지 그룹에 대한 합의된 정의가 이루어졌습니다4,5 . SHH 및 WNT 그룹과 달리 그룹 3 및 4 종양에서는 질병을 유발하는 일반적인 신호 전달 경로가 확인되지 않았습니다. 후자는 4개 하위 그룹 중 최악의 예후를 나타내며 재발성 MYC 증폭 또는 과발현은 임상 결과가 좋지 않은 고위험 MB 환자 그룹의 주요 바이오마커 중 하나로 확인되었습니다4. 그룹 3 및 그룹 4 MB의 종양 형성을 뒷받침하는 분자 메커니즘에 대한 적당한 이해로 인해 표적 치료법의 개발이 제한되었습니다. 중등도 및 고위험 환자의 경우 표준 화학요법 및 위험 적응 방사선요법 후 새로운 화학요법제(페메트렉시드 및 젬시타빈)가 포함됩니다. 재발성 및 불응성 MB 환자를 대상으로 한 두 가지 시험에서는 표적 CHK1/2 억제제인 ​​prexasertib(NCT04023669) 및 사이클린 의존성 키나제 억제제인 ​​Ribocilib(NCT01878617)와 같은 표적 약물과 화학요법제의 사용을 결합했습니다6. 현재 치료법에는 종양 절제술, 방사선 요법 및 화학 요법이 포함됩니다. 이러한 공격적인 복합 요법에도 불구하고 환자의 약 30%는 질병으로 사망하며, 생존자는 발달 중인 뇌에 대한 가혹한 치료로 인해 장기적인 부작용을 겪습니다7,8.

현재까지 여러 전임상 및 임상 연구에서 BET-브로모도메인(BRD) 억제제(BETis)가 MYC 유발 MB4,6 치료를 위한 차세대 약제로 간주될 수 있음이 나타났습니다. 이들은 히스톤 꼬리의 아세틸화된 라이신 잔기를 인식하고 표적 유전자 전사를 촉진하기 위해 전사 인자를 모집할 수 있는 두 개의 브로모도메인을 포함하는 BRD 계열의 단백질을 특이적으로 억제하는 작은 분자입니다9. 이들 억제제는 브로모도메인과 아세틸 그룹 사이의 상호작용을 방지하여 c-MYC10을 포함한 특정 유전자의 하향 조절을 유발합니다. JQ1은 개발된 최초의 BETi였습니다. 이는 암 세포주 및 다양한 쥐 종양 모델에서 분화를 촉진하고 증식을 중단시키는 세포 투과성 소분자입니다. 효능에도 불구하고 JQ1은 약 1시간의 반감기로 인해 단기 지속 효과를 가지므로 전임상 결과를 임상적 이점으로 전환할 가능성이 크게 제한됩니다11,14,15. OTX-015(MK-8628)는 BRD 2/3/416을 목표로 지난 10년 동안 개발된 BETi입니다. OTX-015는 tert-부틸 에스테르를 파라-히드록시아세트아미드로 대체하여 (+)-JQ1로부터 합성되었습니다. 이러한 구조적 변화로 인해 약동학적 프로파일이 개선되었으며17(반감기가 6시간)16,18,19 이는 교모세포종 다형성(GBM), NUT 정중선 암종, 삼중 음성 유방암을 포함한 여러 임상 시험에서 사용되었습니다( TNBC), 거세저항성 전립선암, 췌관암종 및 혈액학적 악성종양20. OTX-015는 MYC를 조기에 강력하고 장기적으로 감소시키며, 활성 용량은 생체 내에서 독성이 없었습니다16. 또한, GBM 이종 이식 모델에서 이 화합물은 혈액 뇌 장벽을 통과하여 암 조직에 우선적으로 결합하여 뇌종양 치료에서 OTX-015 사용에 대한 강력한 약리학적 기초를 제공하는 것으로 나타났습니다. 더욱이, 항종양 활성이 상당히 증가되고 독성이 감소된 OTX-015 전구약물이 최근 개발되었습니다22.